Ιδρύθηκε στα μέσα του 14ου αιώνα  από τον όσιο Αθανάσιο τον Μετεωρίτη (πρώτο κτίτορα και οργανωτή του μοναστικού κοινοβίου) στον μεγαλύτερο βράχο που ονομάστηκε  Πλατύς Λίθος.

Ο Διάδοχός του και δεύτερος κτίτορας της Ι. Μ. υπήρξε ο μοναχός όσιος "Ιωάσαφ", πρώην  βασιλεύς Ούρεσης Ιωάννης γιος του  Σερβοέλληνα βασιλιά, Συμεών  Ούρεση  Παλαιολόγου που είχε έδρα τα Τρίκαλα.

Στον ιερό του καθολικού υπάρχουν σημαντικές τοιχογραφίες της Μακεδονικής σχολής, ενώ οι αξιόλογες τοιχογραφίες στον κυρίως ναό και τον νάρθηκα θεωρούνται ότι ανήκουν στον Τζώρτζη, μαθητή του Θεοφάνη του Κρητός. Στην ως άνω Ι. Μ. υπάρχουν τα παρεκκλήσια της Θεομήτορος (Παναγία της Μετεωρίτισσας Πέτρας), του Ιωάννη του Προδρόμου, των Αγίων Ισαποστόλων Κων/νου και Ελένης και του Αγίου Νεκταρίου (σύγχρονο).

Τα σημαντικότερα κτίσματα είναι η εστία (μαγειρείο), το γηροκομείο, η τράπεζα. Στην Ιερά Μονή του Μεγάλου Μετεώρου υπάρχει πλούσια και αξιόλογη συλλογή χειρογράφων, εικόνων και ιερών κειμηλίων.